新藥前沿動(dòng)態(tài)

1、FIDELITY研究中國亞組數據發(fā)布：非奈利酮顯著(zhù)降低腎臟復合結局風(fēng)險43%

來(lái)源：生物谷 2023-11-10 11:55

非奈利酮是一種新型非甾體高選擇性MRA，對MR具有更高的選擇性、更強的親和力，能夠高效地阻斷醛固酮導致的MR過(guò)度激活，從而抑制炎癥反應、纖維化，延緩對腎臟結構和功能造成的損傷。

在美國腎臟病學(xué)會(huì )（ASN）舉辦的2023年腎臟周（Kidney Week 2023）上，非奈利酮的FIDELITY研究中國亞組數據發(fā)布，結果顯示：非奈利酮顯著(zhù)降低與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病中國患者的腎臟復合結局風(fēng)險43%，降低關(guān)鍵次要腎臟復合結局風(fēng)險46%，降低腎衰竭風(fēng)險47%；在心血管復合結局方面，與安慰劑相比，非奈利酮中國亞組可實(shí)現與全球總人群一致的獲益。分析表明：在腎臟和心臟結局方面，中國患者可實(shí)現更大的腎臟獲益和與總人群一致的心臟獲益，非奈利酮在中國患者群體中的循證依據顯著(zhù)增加。

糖尿?。?/span>DM）及慢性腎臟?。?/span>CKD）已成為全球性的公共衛生問(wèn)題，據統計，20-40%的糖尿病患者在一生中可能會(huì )發(fā)展為CKD，CKD顯著(zhù)增加了糖尿病患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心衰、心血管死亡和全因死亡率的風(fēng)險。

東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學(xué)研究中心主任，中國工程院劉志紅院士說(shuō)：“傳統甾體類(lèi)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）因低選擇性、低親和力及組織分布帶來(lái)的不良反應，限制了其臨床應用。新型非甾體類(lèi)高選擇性MRA-非奈利酮目前已在多個(gè)大型臨床試驗中，如FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及上述兩者匯總的FIDELITY研究中證實(shí)，可在廣泛的糖尿病相關(guān)CKD（即1~4期）患者中實(shí)現顯著(zhù)的腎心保護作用，有望成為治療糖尿病相關(guān)CKD的新手段。中國學(xué)者報告了FIDELITY中國亞組分析的最新研究成果，在國際學(xué)術(shù)平臺上分享了中國的經(jīng)驗，傳遞了中國聲音。作為FIDELITY研究的中國首席研究者，我十分榮幸能夠和各位同道一起前行在探索的路上，探討非奈利酮應用于中國患者的腎心獲益情況。FIDELITY中國亞組分析表明：在腎臟和心臟結局方面，中國患者可實(shí)現更大的腎臟獲益和一致的心臟獲益，大大提升了非奈利酮治療中國糖尿病相關(guān)CKD患者的循證依據！目前，非奈利酮應用于糖尿病相關(guān)CKD的治療已獲批，且被納入了國家醫保，期待未來(lái)非奈利酮可以造福更多中國CKD患者。”

FIDELITY研究是對來(lái)自FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項III期臨床研究的個(gè)體患者數據進(jìn)行預先指定的探索性匯總分析，全球共納入13026例與2型糖尿?。?/span>T2DM）相關(guān)的CKD患者，其中中國納入697例患者，所有患者以1:1的比例隨機分配到非奈利酮和安慰劑組。

研究主要終點(diǎn)為腎臟復合結局（發(fā)生腎衰竭、估算eGFR較基線(xiàn)降低≥57%且持續至少4周或腎性死亡）和心血管復合結局（CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或HF住院）。次要腎臟復合結局包括至腎功能衰竭、eGFR自基線(xiàn)持續下降≥40%超過(guò)4周或腎死亡的時(shí)間。安全性通過(guò)治療相關(guān)不良事件和相關(guān)實(shí)驗室指標（如血清鉀）進(jìn)行評估。中國亞組基線(xiàn)顯示：中國患者基線(xiàn)身體質(zhì)量指數（BMI）較低、UACR較高，且UACR高于全球總人群。

非奈利酮顯著(zhù)降低中國患者的腎臟復合結局風(fēng)險43%

在腎臟復合結局方面，與安慰劑相比，非奈利酮顯著(zhù)降低中國T2DM相關(guān)CKD患者的腎臟復合結局風(fēng)險43%（HR0.57；95%CI 0.38-0.86；p=0.0066）。且與全球總人群相比（HR 0.77, 95%CI 0.67-0.88；p=0.0002），顯示出更大的腎臟獲益趨勢。

非奈利酮也顯著(zhù)降低了中國T2DM相關(guān)CKD患者關(guān)鍵次要腎臟復合結局風(fēng)險46%（HR0.54；95%CI 0.40-0.74；p＜0.0001），降低腎衰竭風(fēng)險47%（HR 0.53，95%CI 0.33-0.86，P=0.0094）。

在心血管復合結局方面，與安慰劑相比，非奈利酮中國亞組可實(shí)現與全球總人群一致的CV復合結局獲益，（HR0.82；95% CI 0.52-1.29vs. HR 0.86; 95% CI 0.78–0.95）。

在安全性方面，非奈利酮和安慰劑組總體安全性結果相當。非奈利酮和安慰劑組因高鉀血癥導致停藥的發(fā)生率較低（2.6% vs 0.9%)，1-20個(gè)月隨訪(fǎng)期間，兩組患者自基線(xiàn)血清鉀平均變化差異僅0~0.13 mmol/L。

非奈利酮創(chuàng )新機制為T2DM相關(guān)CKD患者腎心獲益提供保障

非奈利酮是一種新型非甾體高選擇性MRA，對MR具有更高的選擇性、更強的親和力，能夠高效地阻斷醛固酮導致的MR過(guò)度激活，從而抑制炎癥反應、纖維化，延緩對腎臟結構和功能造成的損傷。目前，臨床研究已經(jīng)證實(shí)，非奈利酮可能對腎心，特別是對于腎功能受損的患者具有顯著(zhù)的保護作用。

中國人群的鹽攝入以及腎臟損傷更為嚴重或許是非奈利酮為中國患者帶來(lái)更多獲益的可能原因之一。目前公認的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）過(guò)度活化介導的促炎促纖維化作用，是引發(fā)蛋白尿，加速CKD進(jìn)展及心血管疾病風(fēng)險增加的關(guān)鍵因素。而高鹽可通過(guò)多種途徑激活MR已引起學(xué)界廣泛關(guān)注。研究發(fā)現，中國人群飲食中鈉攝入量普遍較日本、英國、美國等地區高，因此，中國腎臟病人群廣泛，負擔較重。另外，相比整體人群，中國亞組的蛋白尿基線(xiàn)水平略高，提示疾病可能更嚴重，所以效果更加明顯。

2、諾華35億美元收購獲得的IgA腎病新藥III期研究達到主要終點(diǎn)

來(lái)源：醫藥魔方 2023-11-07 09:43

諾華宣布，其口服高選擇性?xún)绕に?/span>A（ETA）受體抑制劑Atrasentan治療IgA腎病的III期ALIGN研究在36周期中分析取得了積極結果，達到了主要療效終點(diǎn)，能夠顯著(zhù)降低患者蛋白尿。

諾華宣布，其口服高選擇性?xún)绕に?/span>A（ETA）受體抑制劑Atrasentan治療IgA腎病的III期ALIGN研究在36周期中分析取得了積極結果，達到了主要療效終點(diǎn)，能夠顯著(zhù)降低患者蛋白尿。

IgA腎病是一種以免疫球蛋白A為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積為特征的腎小球疾病，也是全球范圍內最為常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，常見(jiàn)于年輕人，是全球慢性腎病和腎衰竭的主要原因。

Atrasentan是諾華今年6月以35億美元收購Chinook Therapeutics所得，正在開(kāi)發(fā)用于IgA腎病以及其他罕見(jiàn)腎病。

本次公布的ALIGN研究是一項全球、隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Atrasentan對比安慰劑用于腎功能進(jìn)行性喪失風(fēng)險的IgA腎病患者的療效和安全性。在研究中，約340例經(jīng)活檢證實(shí)為IgA腎病且基線(xiàn)蛋白尿總量超過(guò)1g/天的患者隨機分配接受每日一次0.75mg Atrasentan或安慰劑，持續約2.5年。在此期間，患者繼續接受最大耐受且劑量穩定的RAS阻斷劑作為支持治療。

研究主要終點(diǎn)為36周時(shí)，患者蛋白與肌酐濃度比（UPCR）較基線(xiàn)的變化，次要終點(diǎn)包括136周腎小球濾過(guò)率（eGFR）較基線(xiàn)的變化，以及安全性和耐受性。

36周期中分析結果顯示，與安慰劑相比，Atrasentan治療組展現出具有統計學(xué)意義和臨床意義的蛋白尿減少，安全性與既往研究一致?；谠摻Y果，諾華計劃在2024年遞交上市申請，以便獲得FDA加速批準，其驗證性終點(diǎn)分析的主要結果預計2026年第一季度公布。

3、司美格魯肽迎來(lái)真正對手！禮來(lái)最強減肥藥替爾泊肽獲FDA批準上市

來(lái)源：生物世界 2023-11-10 14:18

此次替爾泊肽（Tirzepatide）作為減肥藥物獲批上市，成為新的“首選減肥藥”，華爾街投資銀行 Cowen 的分析師認為，替爾泊肽很可能在五年內成為銷(xiāo)售額最高的減肥藥。

美國FDA批準了禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的替爾泊肽（Tizepatide）作為減肥藥物上市（商品名Zepbound?），適用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，例如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的成年人減肥，與降低飲食熱量和增加運動(dòng)一起管理體重。此前，Tizepatide已獲FDA批準用于改善成人2型糖尿病患者的血糖（商品名為Mounjaro?）。

Tizepatide是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的一款葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的雙重激動(dòng)劑，能夠對食欲、熱量攝入和代謝功能產(chǎn)生協(xié)同作用。此次獲批用于減肥后，其成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)用于減肥的同時(shí)激活兩種腸促胰島素激素受體的治療方法。

目前，禮來(lái)市值已達5877億美元，是唯一市值超過(guò)5000億美元大關(guān)的制藥公司，遙遙領(lǐng)先于其他制藥巨頭。

此次獲批是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2這兩項三期臨床試驗的結果。

全面超越司美格魯肽？

在2022年4月28日公布的SURMOUNT-1的3期臨床數據中，2539名超重或肥胖的成年人參與，他們平均體重為105公斤，且沒(méi)有患糖尿病。每周一次皮下注射替爾泊肽（Tirzepatide）治療，治療劑量分別為5mg、10mg、15mg。所有治療參與者均從2.5mg劑量開(kāi)始，然后每四周增加2.5mg劑量，各組分別達到5mg、10mg、15mg劑量后維持。

經(jīng)過(guò)為期72周的替爾泊肽（Tirzepatide）治療，15mg劑量組的參與者平均體重減輕高達22.5%（24公斤）。禮來(lái)公司表示，這是首個(gè)在3期臨床試驗中平均減重效果超過(guò)20%的研究性藥物。

在2023年4月27日公布的SURMOUNT-2的3期臨床數據中，938名患有糖尿病的肥胖或超重患者參與，他們平均體重100.7公斤，經(jīng)過(guò)為期72周的替爾泊肽（Tirzepatide）治療，10mg劑量組的參與者平均體重減輕13.4%（13.5kg），15mg劑量組平均體重減輕15.7%（15.6kg），替爾泊肽（Tirzepatide）治療在各種減肥和代謝測量方面的表現明顯優(yōu)于安慰劑。

從這兩項3期臨床試驗結果來(lái)看，替爾泊肽（Tirzepatide）無(wú)論是在糖尿病患者還是在非糖尿病患者中的減肥效果都要優(yōu)于其競爭對手司美格魯肽（Semaglutide）。

在肥胖或超重的糖尿病患者中，司美格魯肽（Semaglutide）在68周的治療后，平均減重效果為9.6%，而替爾泊肽（Tirzepatide）則為15.7%。在非糖尿病的肥胖患者中，司美格魯肽（Semaglutide）平均減重效果為15%，而替爾泊肽（Tirzepatide）則為22.5%。

此外，在2023年10月15日公布的SURMOUNT-3的3期臨床試驗結果顯示，在為期12周的強化生活方式干預（包括低熱量飲食、運動(dòng)和頻繁的咨詢(xún)）后使用替爾泊肽（Tizepatide）治療72周時(shí)間，總計84周時(shí)間里，肥胖或超重但沒(méi)有糖尿病的參與者體重平均減輕了26.6%（29.2公斤），而安慰劑組僅為3.8%（4.1公斤）。這是藥物減肥效果的新紀錄。

為了更好地比較替爾泊肽（Tirzepatide）與司美格魯肽（Semaglutide）的減肥效果，禮來(lái)公司于2023年4月啟動(dòng)了一項新的3期臨床試驗——SURMOUNT-5，這項臨床試驗旨在評估這兩種減肥藥物用于成人肥胖或超重且伴有體重相關(guān)合并癥的非糖尿病患者的有效性與安全性。這也是替爾泊肽減重適應癥首次頭對頭司美格魯肽的臨床研究。

或在五年內成為減肥藥銷(xiāo)售之王

據諾和諾德公布的2022年財報，2022年司美格魯肽（Semaglutide）銷(xiāo)售額高達109億美元，成為首款銷(xiāo)售額超過(guò)100億美元的GLP-1受體激動(dòng)劑。更夸張的是，今年前三個(gè)季度，司美格魯肽的銷(xiāo)售額已經(jīng)高達142億美元，同比增長(cháng)86%。

此次替爾泊肽（Tirzepatide）作為減肥藥物獲批上市，成為新的“首選減肥藥”，華爾街投資銀行 Cowen 的分析師認為，替爾泊肽很可能在五年內成為銷(xiāo)售額最高的減肥藥。